Jake ed Elwood Blues scoprono che l'orfanotrofio dove sono cresciuti sta per chiudere, a meno di trovare fondi per 5000 dollari per pagare le tasse.
L'unico modo per raccimolare (onestamente) quei soldi in fretta è quello di rimettere insieme la vecchia band e trovare qualche ingaggio.
Né l'una né l'altra cosa si riveleranno particolarmente facili ma i fratelli Blues, armati di microfono, sono in missione per conto di Dio, e niente può fermarli, né la polizia dell'Illinois, né i nazisti, né band rivali, né antiche amanti deluse ed armate fino ai denti...
Nella prima parte del film Jake ed Elwood devono convincere i membri della band, tutti con lavori rispettabili, a riprendere la vecchia vita.
Una volta riusciti nell'intento, con mezzi più o meno leciti (ma quasi sempre esilaranti), è necessario trovare un ingaggio e riuscire a suonare prima di finire nuovamente dietro le sbarre, visto che i fratelli Blues hanno una naturale tendenza ad andare contro la legge.